"코로나19 팩트 체크 - 치료"

약물 재창출 vs. 신약 개발

제약사들은 왜 치료 약의 신약 개발에 멈칫했을까? 새로운 약물을 개발해 효능과 안전성을 검증하고 시장에 나오기까지는 많은 시간과 비용이 든다. 평균 10년, 그리고 1조원 이상이 필요하다. 신약 개발에 힘을 쓰고 있는 회사도 많지만, 이미 사용되고 있어 안전성이 입증된 약물을 대상으로 새로운 치료 효능을 찾는 회사도 많다. 이런 전략을 ‘약물 재창출(Drug repurposing)’ 이라고 한다. 대표적인 약물 재창출 성공 사례로는 화이자(Pfizer)에서 개발한 발기부전 치료제 비아그라(Viagra)가 있다. 심장혈관 수축 조절제로서 협심증을 치료하기 위해 개발되었으나 오늘날 발기부전 치료제로 쓰이고 있다. 대부분의 사례는 우연히 발견되지만, 최근 제약회사들은 신약 개발 전략으로 쓰고 있다.

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▶ 약물 재창출의 이점 (Technology Networks, 2021.01.04)

약물 재창출은 승인된 약물의 새로운 용도를 발견하는 것이다. 이 접근법은 신약 개발에 비해 몇 가지 이점을 제공한다. 약물 재창출은 연구 및 개발 (R&D) 비용을 상당히 절감한다. 기존의 약물은 이미 인체에 안전성을 입증하였기 때문에 1상 임상 시험이 필요 없다. 신약 개발 시간을 단축시키는 것이다. 또한 부작용 및 효능 실패의 증거에도 불구하고 재사용이 가능하다.

약물 재창출은 이제 제약 산업의 중요한 부분이 되었다. 새로운 용도를 위해 현재 시험 중인 여러 가지 약물이 있다. 약물 재창출은 의약품 개발 및 승인 절차의 다양한 단계에서 발생할 수 있다.

약물 재창출은 특히 종양학 분야에서 연구자와 제약 산업에 의해 적극적으로 쓰이고 있다. 종양학 약물은 원래 특정 암을 위해 개발되었으나, 다른 유사한 종양 유형에서 임상적으로 조사될 수 있다. 아스피린은 종양학 분야뿐만 아니라 심근경색 등 심장과 관련된 징후에서도 평가되고 있는 강력한 약물이다. 연구에 따르면 아스피린은 대장암과 췌장암을 포함한 다양한 종류의 암 발병 위험을 줄여준다. 희귀질환 치료제를 위해서도 약물 재창출을 많이 사용한다. 희귀 질환에 대한 신약 개발은 거의 불가능이라고도 보여질 정도로 힘들다. 약물의 효능이나 안전성을 시험할 사람이 극히 드물기 때문이다. 그러므로 기존에 존재하는 약물이 희귀 질환 치료제로서 효과가 있다면 더할 나위 없는 것이다. 최근에는 코로나19 치료를 위한 약물 재창출이 한창이다. 코로나19 치료제로 FDA 승인을 받은 렘데시비르 역시 재창출된 약물이다.

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▶ 코로나19 및 기타 질병에 대한 항바이러스 약물 개발이 어려운 이유 (Scientific American, 2021.02.11)

Claudette Poole 의사는 항바이러스제 종류가 정말 적다고 말했다. 코로나19 환자의 경우, 회복 속도를 높여주는 렘데시비르가 유일하게 승인을 받았다. 더 많은 항바이러스제가 있다면 좋겠지만 왜 만들지 않고 있는 것일까? 항바이러스제를 발명하는 것은 쉬운 일이 아니다.

바이러스는 인간 세포에 의존하여 자신을 복제하기 때문에, 건강한 세포의 내부 기능을 손상시키지 않는 선에서 바이러스를 차단해야 한다. 과학자들은 이 문제에 대한 몇 가지 해결책을 찾아냈지만, 여전히 항바이러스제는 항생제에 비해 개발하기 어렵다. 연구원들은 바이러스 수명 주기에 대한 지식을 쌓으며 미래의 전염병에 대비하기 위해 항바이러스제 개발에 노력을 다하고 있다.

항바이러스제는 어떻게 작동하는가?
항바이러스제는 바이러스가 자신을 복제하기 위해 사용하는 모든 단계를 차단할 수 있다. 바이러스는 번식하기 위해 숙주 세포에 붙어 내부로 들어가서 그 세포를 속인 후, 자신의 유전자를 복제하고 단백질을 만들어내야 한다. 그 후, 새로 만들어진 바이러스는 또 다른 표적을 감염시키기 위해 탈출해야 한다. 각각의 단계에서 바이러스 유전자나 단백질은 숙주 분자와 상호작용할 필요가 있으며, 각각의 상호작용은 항바이러스제를 위한 기회를 제공한다. 항바이러스제는 종종 숙주 분자를 모방하여 바이러스의 수명 주기를 방해하고, 확산을 줄이는 미끼 역할을 한다.

일반적인 접근 방식은 바이러스가 유전자를 복제하는 작업을 방해하는 것이다. 바이러스는 종종 이 작업을 위해 중합 효소라고 불리는 그들만의 단백질을 갖고 있다. 중합 효소는 새로운 게놈이 만들어질 때, 뉴클레오티드라고 하는 개별 빌딩 블록을 하나씩 추가해 준다. 헤르페스를 치료하는 데 사용되는 약인 아시클로비르(acyclovir)는 이 게놈 복제 단계를 방해하는 약물 중 하나이다. 바이러스 중합 효소는 이 약물을 다른 빌딩 블록과 구별하지 못한다. 이 약물이 빌딩 블록으로 추가되면 더 이상의 뉴클레오티드 추가를 방지한다. 게임 오버인 것이다.

독감을 위한 약물인 오셀타미비르(oseltamivir)는 감염된 세포에서 바이러스가 탈출하는 단계에서 작용한다. 바이러스는 뉴라미니아제(neuraminidase)라는 단백질을 사용해 세포에서 빠져나간다. 하지만 오셀타미비르는 뉴라미니다제에 달라붙어 바이러스 배출을 막는다.

항바이러스제는 바이러스를 직접적으로 박멸하는 것이 아니기 때문에, 이미 존재하는 침입자를 제거하는 것은 인체의 면역 체계에 달려있다. 그렇기 때문에, 바이러스 수가 적은 감염 초기에 항바이러스 치료를 시작하는 것이 중요하다. 약물을 빨리 복용할수록 바이러스의 확산 능력을 제한할 수 있는 것이다.

항바이러스제는 왜 그렇게 없을까?
박테리아와 싸우는 항생제에 비해 항바이러스제는 왜 그렇게 없을까? 이유는 여러 가지 있다.

첫 번째 이유로는 항생제가 먼저 개발되었다는 것이다. 최초의 항생제인 페니실린(penicillin)은 1928년에 개발되어, 1940년에 처음 사용되었다. 최초의 항바이러스제인 이독수리딘(idoxuridine)은 1959년에 개발되어, 1961년에 효과가 보고되었으며, 1963년에 헤르페스 감염 치료제로 승인받았다.

게다가, 바이러스는 박테리아보다 훨씬 까다로운 표적이다. 박테리아는 생존에 필요한 모든 대사 경로를 가진 살아있는 세포이므로 공격할 수 있는 표적이 많다. 또한, 인간 세포에서는 볼 수 없는 독특한 특징들이 있다. 항생제는 이러한 부분을 방해하여 우리 몸의 세포에 해를 끼치지 않고 병원균을 죽일 수 있다. 미생물도 서로 살아남기 위해 항생제를 만들기 때문에 자연에 이미 다양한 항생제가 존재한다.

대조적으로 바이러스는 우리 몸의 세포 내부에 살고 있으며 우리의 단백질에 의존하기 때문에, 공격하기 어렵다. 그리고 천연 항바이러스제는 거의 존재하지 않기 때문에 과학자들이 처음부터 발명해야 존재할 수 있다. 또한, 항바이러스제는 가능한 모양이 제한되어 있다. 바이러스의 활동을 차단하려면 바이러스 단백질에 미끼로 들어가야 하기 때문이다. 가장 큰 문제는 약물이 인간 숙주에게도 해를 끼치지 않게 하는 것이다.

항생제와 항바이러스제는 유사점이 하나 있다. 병원체는 유전자와 단백질에 미세한 변화를 주어 약물이 작용하지 못하게 할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 독감에 걸린 사람들에게 아다만탄(adamantanes)이라고 불리는 약을 처방하고는 했지만, 오늘날 유행하는 인플루엔자 바이러스는 이 약물의 영향을 받지 않는다. 다른 독감 항바이러스제를 찾아야 하는 것이다.

현재 면역 결핍 바이러스에 대한 항바이러스제는 많다. 수십 년간의 연구를 통해 HIV 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있는 약물은 30가지 정도 된다. HIV는 한 가지 약물에 대한 내성을 빠르게 진화시키기 때문에 더 많이 개발되고 있다. HIV 연구의 여파로 다른 항바이러스제도 훨씬 빠르게 출시되고 있다. 새로운 항바이러스제는 C형 간염을 만성 질환에서 치료 가능한 질환으로 바꾸었다.

코로나19에 대한 항바이러스제는 어떻게 사용되는가?
바이러스 게놈을 복제하는 데 사용되는 중합 효소와 같은 단백질은 광범위한 바이러스에서 유사하기 때문에, 한 바이러스에 대해 설계된 약물은 종종 다른 바이러스에 대해 작동한다. 그러나 코로나바이러스는 매우 까다롭다. 이 바이러스에는 편집자 역할을 하는 또 다른 단백질이 포함되어 있어 중합 효소의 작업을 모니터링하고, 미끼를 인식하여 제거하기 때문이다.

렘데시비르 같은 경우, 뉴클레오티드 모조품이지만 약간 특별하다. 이 약물은 새로운 바이러스 게놈에 통합되면 성장을 즉시 중단시키지 않는다. 중합 효소는 정상적인 뉴클레오티드를 계속 추가하다가 몇 개 추가된 후, 약물이 RNA 가닥을 심하게 구부린다. 정상적인 뉴클레오티드가 길을 막고 있기 때문에 편집 단백질이 제대로 작동하지 못하며, 중합 효소도 구부려진 가닥에 껴 더 이상 작동하지 못한다.

이러한 영리한 속임수에도 불구하고 렘데시비르의 코로나19 치료제로서의 효능은 미지근하다. 렘데시비르는 회복 속도를 높일 수 있지만, 생명을 구하지는 못한다. 렘데시비르는 정맥 내 주입을 필요로 하기 때문에 입원한 환자에게만 투여된다. 하지만 입원 환자의 경우, 몸 전체에 코로나바이러스가 퍼져있기 때문에 렘데시비르의 효과를 크게 보기엔 너무 늦었을 수 있다.